什么是“致病性（Pathogenic）”变异？
在临床遗传学中，“致病性（Pathogenic）”是根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）等权威机构制定的标准，对基因变异进行分类的最高等级之一。
此类变异有充分证据表明其与特定遗传疾病的发生直接相关。
关键点：致病性变异 ≠ 必然发病，但显著增加患病风险，常用于诊断、家族筛查和生育决策。
致病性评级的判定标准（基于ACMG指南）
一个变异被归类为“致病性”，通常需满足以下至少一项主要标准，并结合多项支持性证据：
- PVS1：无义突变、移码突变、经典剪接位点变异等导致蛋白质功能丧失（适用于已知功能丧失致病的基因）。
- PS1：与已知致病错义变异具有相同氨基酸改变。
- PS2：在患者中发现的新发（de novo）变异，且父母未携带。
- PM1：位于关键功能结构域或热点突变区域。
- PP1：在多个患病家系成员中共分离。
这些证据需综合评估，避免单一指标误判。
临床意义与应用场景
- 疾病诊断：如BRCA1致病性变异与遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征。
- 产前筛查：胎儿检出致病性变异可提示严重遗传病风险。
- 家族成员检测：先证者发现致病变异后，亲属可进行靶向检测。
- 治疗指导：某些致病变异对应靶向药物（如EGFR突变与肺癌靶向治疗）。
常见误解澄清
误区1： “致病性 = 100%会得病”
→ 实际受外显率、环境、修饰基因等影响，部分致病性变异表现为不完全外显。
误区2： “良性变异永远安全”
→ 变异评级可能随新证据更新，需定期复核数据库（如ClinVar）。